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揭示代谢调控机制 助力代谢疾病诊疗

2018-08-09

随着人们生活习惯和饮食结构的变化,全世界糖尿病患者数量迅猛增加,糖尿病已经成为21世纪人类健康的主要威胁之一。2型糖尿病是一种典型的代谢性疾病,血糖控制是治疗糖尿病及其并发症的关键,但是,单纯控制血糖并不能达到持续改善高血糖引发的代谢紊乱的目的。肝脏是主要的代谢器官,肝脏在调节脂质代谢过程中起着非常重要的作用,肝脏脂质代谢异常和肝脏脂质沉积是引起肝脏胰岛素抵抗和2型糖尿病的重要原因。中国科学院李于研究员团队长期从事营养感应和代谢调控机制与慢性疾病的致病机理研究,取得了多项创新成果,为早期干预和治疗2型糖尿病、非酒精性脂肪性肝病和肥胖等代谢性疾病提供了理论基础和技术支持。

一、发现肝脏胰岛素抵抗的新机制

胰岛素抵抗是2型糖尿病发生发展的重要环节。开发增加胰岛素敏感性的靶标药物,是目前提高糖尿病治疗效果的有效途径之一。研究表明FGF21能够降低肥胖的啮齿类动物、非人灵长类以及人类罹患高胰岛素血症、胰岛素抵抗和高血糖等疾病风险,但目前有关FGF21在机体内分子作用机制仍不明确。李于研究团队通过深入的体内外实验发现了肝脏激素FGF21改善胰岛素抵抗和高血糖的新机制。研究表明,过量的营养和激素增加mTOR/S6K1信号通路的活性,引起IRS-1丝氨酸磷酸化增加及其活性降低,通过负反馈调节抑制胰岛素信号通路,而FGF21能够抑制mTORC1和降低IRS-1丝氨酸磷酸化并增加其活性,从而增加肝脏胰岛素敏感性,促进肝脏糖原储存,调节全身葡萄糖代谢的动态平衡。研究结果提示,深入探讨FGF21-mTORC1信号通路将为治疗胰岛素抵抗和2型糖尿病等代谢性疾病探寻新的药物靶标,开拓新的研究思路。该研究被梅斯医学评为“2016年度Hepatology期刊10大重磅研究”。

此外,李于研究员作为共同作者还发现了miR-451在糖异生和维持全身血糖平衡中的作用机制;发现在饥饿适应性反应中FGF21调节溶酶体功能的新机制,揭示了FGF21在机体营养感应中的重要作用。

二、揭示肝脏脂代谢紊乱的新机制

肥胖状态下,机体各代谢器官出现胰岛素抵抗,而肝脏的情况更为复杂,会发生选择性抵抗。一方面,胰岛素无法有效促进糖原合成,抑制糖异生,快速降糖;另一方面,其促进肝内脂质合成的作用只增不减,进而引发非酒精性脂肪肝,加剧机体的代谢失衡。至今尚无明确的分子机制解释这些问题。

李于研究员团队通过筛选肥胖小鼠的肝脏内差异表达基因,发现一种新型的转录因子CREBZF在肥胖小鼠肝脏中显著上调。通过进一步的体内外实验发现当发生肥胖或营养过剩时,肝脏脂质合成水平提高,与此同时,CREBZF活性也相应增加。饥饿再进食后,肝细胞中CREBZF被胰岛素信号激活,抑制Insig-2a转录,使SREBP-1剪切入核,促进脂质从头合成;当感应到过剩营养和激素信号时,CREBZF同样会被激活,进而与转录因子ATF4形成异源二聚体,通过识别保守启动子序列C/EBP-ATF实现对Insig-2a的转录抑制作用,增强肝脏脂质积累。因此,当肝脏发生选择性胰岛素抵抗时,CREBZF的过度激活可能是造成肝脏脂质合成仍能持续进行的重要原因。该研究发现为治疗非酒精性脂肪性肝病和胰岛素抵抗等代谢性疾病提供了新的策略。

李于研究员还发现了机体营养感应对肝脏脂质代谢和动脉粥样硬化的分子调控机理,解决了AMPK研究领域的关键科学问题:AMPK在胰岛素抵抗的条件下如何调控SREBP?另外,解决了运用经典的Brown和Goldstein的高胆固醇对脂质合成的反馈抑制理论所不能解释的现象,即在肥胖和胰岛素抵抗条件下,胆固醇不能有效抑制SREBP的剪切和活化,进而引起肝脏脂肪酸合成紊乱和相关代谢性疾病。

此外,发现SIRT1 能够促进FGF21合成和分泌,降低饥饿诱导的肝脏脂质沉积,增强全身能量代谢。阐明了核受体RARβ通过诱导肝脏激素调节肝脏代谢和全身能量代谢的新机制,为靶向激活RARβ信号通路来治疗脂肪肝和肥胖提供了新方案。

响应内质网应激的非折叠蛋白反应(UPR)感受器ATF6(activating transcription factor 6 )是一个新型的调节代谢的关键因子,在维持肝脏脂质代谢平衡中起重要作用。然而,在营养过剩条件下,ATF6对肝脏脂质代谢调控的分子机制仍未明确。通过功能获得和缺失(gain- and loss-of-function)实验,揭示了ATF6通过激活过氧化物酶体增殖物激活受体α(PPARα)调控肝脏脂肪酸氧化和肝脏脂肪沉积的分子机制。分析认为PPARα/RXR异源二聚体可能是介导ATF6信号通路的重要因子,在ATF6促进肝脏脂肪酸氧化基因转录的过程中起作用,包括CPT1α、MCAD和FGF21等。肝脏脂质代谢的改善可能通过肝脏β氧化的增加和肝脏激素FGF21的分泌,对全身血糖平衡起调节作用。非折叠蛋白反应(UPR)和核受体之间的相互对话机制(cross-talk),可能在转录水平上相互协调,共同对糖脂代谢平衡起调节作用。该研究表明,深入探讨ATF6-PPARα信号通路,将为治疗肥胖引起的非酒精性脂肪肝等代谢性疾病开拓新的研究思路。

小檗碱(Berberine)又称黄连素,具有显著的抑菌作用,常用来治疗细菌性胃肠炎、痢疾等消化道疾病。自噬是通过溶酶体降解和回收不需要的或者失活的细胞组分。李于团队在前期关于SIRT1调节肝脏脂质代谢平衡及小檗碱调节肝脏氧化应激反应研究的基础上,发现小檗碱具有阻断高糖高脂饮食所引起的脂肪肝和肥胖的作用,揭示了小檗碱通过增加自噬水平来抑制肝细胞脂质沉积及通过激活肝脏和脂肪组织间的对话机制来降低肥胖的分子机制。小檗碱通过肝脏SIRT1发挥其增强自噬的作用,进而下调肝细胞中脂质沉积水平,改善脂肪肝。小檗碱-SIRT1-FGF21作用轴的激活或许可以成为通过促进脂肪组织棕色化和增强能耗来治疗肥胖的新途径。该研究为临床上使用小檗碱治疗相关代谢性疾病提供了新的理论依据。

三、揭示改善非酒精性脂肪性肝炎的分子机制

非酒精性脂肪性肝炎(NASH)是从单纯性肝脂肪变发展到隐源性肝硬化的中间环节,如不能得到有效控制,其可发展为终末期肝病,如肝硬化、肝癌等。目前关于NASH的发病机制还知之甚少,且临床上尚没有对NASH有明确治疗作用的药物,因此有必要阐明NASH发病的分子机制,积极探索有效的治疗靶点,开发新的治疗途径。李于团队在前期脂肪酸代谢紊乱与内皮细胞炎症反应研究的基础上,发现FGF21能够显著降低MCD饮食诱导小鼠谷丙转氨酶(ALT)和谷草转氨酶(AST)含量,从而改善小鼠非酒精性脂肪性肝炎,为NASH治疗提供了新思路。

此外,李于研究员作为共同作者发现小檗碱抑制肝脏氧化应激反应,增强肝脏功能的机制,该研究为临床上利用小檗碱治疗脂肪肝以及进展性的非酒精性脂肪性肝炎和纤维化提供理论基础。

四、积极履行社会责任

李于研究员主持创办了“中科营养”微信公众号平台,旨在宣传以科学依据为基础的营养与健康科学知识,给予公众营养和健康方面的正确导向,造福人民健康。自公众号开放以来,该平台以科学严谨又浅显易懂的文字先后向大家发布了“《细胞代谢》:发现改善肥胖和血糖紊乱的新型脂肪因子”“为什么人们偏爱高热量的食物”等贴近大众生活、与个人健康息息相关的文章,同时将前沿的科学发现公布于众,获得了业内人士及大众的高度认可和广泛讨论与转发。

李于实验室积极参加每年一度的中国细胞生物学学会“实验室开放日”及中国科学院公众科学日活动,为社会公众的科学知识普及贡献一份力量。同时李于研究员非常注重对下一代的科学启蒙,曾多次获邀赴建国幼儿园等学校作科普报告,而且实验室多次接待前来参观幼儿园和小学的师生并进行互动。科研团队成员通过多种有趣的科学小实验,讲解常见的自然现象,引导小朋友们在日常生活中养成善于观察、思考的好习惯,积极助推下一代的健康成长与发展。

同时,李于团队对青少年学生的科学实践活动给予大力支持与帮助。自2015年起,每年暑假李于实验室都会接受上海市七宝中学等学校学生的参观、学习。其中上海市七宝中学的项芙清、严涵韵等同学在李于研究员的指导、博士研究生协助下开展的课题“秋葵黄酮预防二型糖尿病的机制研究”“六味中药复方对小鼠酒精性肝损伤的保护作用”分别获得上海市青少年科技创新大赛一等奖等优异成绩(2017年、2018年)。

长风破浪会有时,直挂云帆济沧海。李于研究团队正以积极热忱的态度完成肩负的科学使命及社会责任。

专家简介

李于,1977年生,中国科学院上海生命科学研究院、中国科学院上海营养与健康研究院研究员。2011年获美国糖尿病协会(ADA)“青年学者旅行基金(Young Investigator Travel Grant Award)”,2013年入选中科院“百人计划”并获择优支持。在《细胞代谢》(Cell Metabolism)、《肝脏病学》(Hepatology)、《胃肠病学》(Gastroenterology)、《糖尿病》(Diabetes)、《英国药理学杂志》(British Journal of Pharmacology)等国际知名期刊发表论文多篇,单篇引用最高为600多次。2017年作为子课题负责人获得国家重点研发计划精准医疗专项资助。

李于研究员长期从事糖脂代谢的分子机制研究,带领团队在营养感应和代谢调控机制与慢性疾病的致病机理研究方面取得了突出成绩,为早期干预和治疗2型糖尿病、非酒精性脂肪性肝病和肥胖等代谢性疾病提供了理论基础和技术支持。